Nico Birnbaum machte erste berufliche Erfahrungen als Schauspieler an der Florentiner Scuola Nazionale di Cinema Indipendente, in der er in zahlreichen Kurzfilmen mitspielte, sowie in seinem ersten Kinofilm Reality News von Salvatore Vitiello. 
2013, nach Fertigstellung seiner Promotion mit summa cum laude, entschied er sich endgültig dafür, die akademische Laufbahn an den Nagel zu hängen und seinen Traum von der Schauspielerei zu realisieren. 

Seitdem wirkte er in verschiedenen TV-Produktionen mit, wie zum Beispiel Heldt, Die Spezialisten - Im Namen der Opfer oder SOKO Wismar. Er stand u. a. für Babylon Berlin, Auris - Die Frequenz des Todes oder dem italienischen Film I Racconti della Domenica vor der Kamera. In Nihat - Alles auf Anfang war er in der Hauptrolle der Dragqueen Madita zu sehen und im Kinofilm Furioso in der Hauptrolle des Trapezkünstlers Anton Bremgartner an der Seite von Jan Josef Liefers und Katharina Thalbach.
Im Hollywoodfilm Operation Mincemeat von John Madden verkörperte er Alexis von Roenne. In We Were The Lucky Ones von Thomas Kail stand Nico Birnbaum neben Logan Lerman und Joey King vor der Kamera; die historische Miniserie hatte am 28.März 2024 auf Hulu Premiere.
2024 spielte Nico Birnbaum eine Hauptrolle in dem ägyptischen Kinofilm Crows neben Amr Saad. Er stand für die spanische Miniserie Ena - La Reina Victoria Eugenia von Estel Díaz vor der Kamera und übernahm die Rolle des Major Milton in Control (Regie: Robert Schwentke) an der Seite von James McAvoy.