Après des études à l'école du théâtre national de Chaillot sous la direction d'Antoine Vitez, Frédéric Merlo commence sa carrière au théâtre, dans de nombreux rôles principaux (Titus dans Bérénice de Racine, Lélio dans La Fausse Suivante de Marivaux, Amphitryon et Jupiter dans Amphitryon de Molière, etc.) . Ensuite, il partage sa carrière entre la scène et l'écran. Il a joué dans la série française Le Bureau, adaptation de la célèbre série britannique The Office, où il est Daniel Gabarda, le chef comptable, dans la série policière Sur le Fil, produite et diffusée par France 2, où il tient le rôle du légiste et dans de nombreux films (Tu veux ou tu veux pas, Le Boulet, Eiffel, On est fait pour s'entendre, Qu'est-ce qu'on a tous fait au bon dieu?, Les Trois Mousquetaires, etc) et séries (Avocats et associés, Engrenages, Capitaine Marleau, Scènes de ménage, Nestor Burma, etc.).